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Efficacia e sicurezza di Liraglutide per adulti in sovrappeso con diabete mellito di tipo 1 e insufficiente controllo glicemico

La combinazione di Insulina e dell’agonista del recettore GLP-1 ( glucagone-like peptide-1 ) migliora il controllo glicemico, induce la perdita di peso, e riduce la dose di Insulina necessaria nel diabete mellito di tipo 2.
E’ stata valutata l'efficacia e la sicurezza dell’agonista del recettore GLP-1 Liraglutide, come terapia aggiuntiva all'Insulina, nei pazienti adulti in sovrappeso con diabete mellito di tipo 1.

È stato effettuato uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, presso lo Steno Diabetes Center ( Gentofte, Danimarca ).

I pazienti di 18 anni o più con diabete mellito di tipo 1, insufficiente controllo glicemico ( HbA1c superiore a 8%, 64 mmol/mol ) e in sovrappeso ( indice di massa corporea [ BMI ] superiore a 25 kg/m2 ) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere il trattamento con Insulina più Liraglutide oppure placebo ( soluzione fisiologica ) per via sottocutanea una volta al giorno.

Il trattamento è durato 24 settimane e la Liraglutide è stata avviata con una dose di 0.6 mg al giorno, aumentata a 1.2 mg al giorno dopo 1 settimana, e poi ancora a 1.8 mg al giorno dopo un'altra settimana.

L'endpoint primario era il cambiamento dell’emoglobina glicosilata dal basale alla settimana 24.
Gli endpoint secondari erano i cambiamenti in eventi ipoglicemici, variabilità glicemica, escursioni glicemiche, dose di Insulina, peso corporeo, concentrazioni plasmatiche postprandiali di glucagone e GLP-1, svuotamento gastrico, pressione sanguigna, ritmo cardiaco, misure di esito riferite dai pazienti, tempo trascorso in ipoglicemia, quasi normoglicemia, e iperglicemia, glicemia a digiuno, valori di glicemia e di colesterolemia medi.

Tra il 2012 e il 2014 sono stati arruolati 100 pazienti con diabete mellito di tipo 1, con 50 pazienti assegnati a Liraglutide e 50 a placebo.
4 pazienti del gruppo Liraglutide e 6 pazienti del gruppo placebo hanno interrotto il trattamento prima di 24 settimane.

Alla fine del trattamento, la variazione dell’emoglobina glicosilata dal basale non differiva tra i due gruppi ( -0.5%, -6.0 mmol/mol con Liraglutide vs -0.3%, -4.0 mmol/mol con il placebo; differenza tra gruppi -0.2%, 2.2 mmol/mol, P=0.1833 ).
Il numero di eventi ipoglicemici si è ridotto con Liraglutide, con un rapporto di tasso di incidenza di 0.82.

Tuttavia, non è stato rilevato nessun cambiamento nella variabilità glicemica ( continua azione complessiva netta glicemica per 60 minuti da 10.3 a 9.9 nei pazienti trattati con Liraglutide vs 10.2 per 9.7 nei pazienti trattati con placebo ).

Sia il bolo di Insulina ( differenza -5.8 IU, P=0.0227 ) che il peso corporeo ( differenza -6.8 kg, P=0.0145 ) sono diminuiti con il trattamento con Liraglutide rispetto al placebo.

La frequenza cardiaca è aumentata con Liraglutide, con una differenza tra i gruppi di 7.5 bpm ( P=0.0019 ).

Le concentrazioni di glucagone post-prandiale plasmatico e di GLP-1 non differivano tra i gruppi ( differenza tra i gruppi alla fine del trattamento: -408 mmol/l per 240 minuti, P=0.1309 per glucagone e -266 mmol/l per 240 minuti per GLP-1 ).

Lo svuotamento gastrico è stato ritardato dopo 3 settimane di trattamento con Liraglutide ( 19.9 minuti, P=0.0412 ), ma non è stata rilevata alcuna differenza dopo 24 settimane di trattamento ( -1.5 minuti, P=0.8793 ).

Le misure di esito riferite dai pazienti differivano tra i gruppi solo per quanto riguarda la frequenza percepita di ipoglicemia, che era superiore al placebo, con una differenza tra i gruppi di -0.6 ( P=0.0257 ).

La Liraglutide è risultata associata a più frequente nausea ( 29 pazienti, 58%, con Liraglutide vs 5, 10%, con il placebo ), dispepsia ( 11 pazienti, 22% vs 1, 2% ), diarrea ( 10 pazienti, 20% vs 1, 2% ), diminuzione dell'appetito ( 7 pazienti, 14% vs nessuno ) e vomito ( 7 pazienti, 14% vs uno, 2% ).

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, in sovrappeso, e insufficiente controllo glicemico, la riduzione dell’emoglobina glicata non differiva tra Insulina più placebo e Insulina più il trattamento con Liraglutide.
La Liraglutide è risultata associata a riduzioni di eventi ipoglicemici, bolo e dose totale di Insulina, e peso corporeo, e a un aumento della frequenza cardiaca. ( Xagena2016 )

Dejgaard TF et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2016; 4: 221-232

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